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EL SACRIFICIO DE CARRIÓN: UN EXPERIMENTO EN LA ENCRUCIJADA DE LA CIENCIA, LA NACIÓN Y LA MEDICINA PERUANA

El 27 de agosto de 1885 Daniel Alcides Carrión García, un joven estudiante de medicina de 28 años, inicia un auto experimento para demostrar...

8/27/2025

EL SACRIFICIO DE CARRIÓN: UN EXPERIMENTO EN LA ENCRUCIJADA DE LA CIENCIA, LA NACIÓN Y LA MEDICINA PERUANA

El 27 de agosto de 1885 Daniel Alcides Carrión García, un joven estudiante de medicina de 28 años, inicia un auto experimento para demostrar, según la mayoría de historiadores, la unicidad de la Fiebre de la Oroya con la Verruga Peruana, acción que finalmente le llevo a su deceso. Su muerte no fue un suceso ordinario, sino el epílogo deliberado de un acto de una profunda y tremenda complejidad. Carrión no era una víctima pasiva de una enfermedad, sino el autor y sujeto de un experimento sin parangón en la historia de la medicina peruana. Para comprender la verdadera magnitud de su gesto, es esencial situarlo no solo en el marco científico de la época, sino en el convulso contexto histórico del Perú postbélico, donde la ciencia se erigía como un instrumento fundamental para la reconstrucción nacional.

El Contexto Histórico: Un Perú Herido y la Búsqueda de Identidad Científica

El experimento de Carrión se desarrolla en la década de 1880, inmediatamente después de la catastrófica Guerra del Pacífico (1879-1884). El Perú emergía derrotado, humillado, con su economía devastada y su territorio ocupado por Chile. En este clima de desolación nacional, surgió un movimiento intelectual y patriótico que buscaba cimentar la reconstrucción no solo material, sino también moral y cultural. La ciencia, y en particular la medicina, se convirtieron en campos de batalla simbólicos donde se podía ganar el prestigio que la guerra había arrebatado.

La medicina peruana vivía su era hipocrática: se describían enfermedades con gran detalle clínico, pero su etiología (la causa) era un misterio. La "Verruga peruana" y la "Fiebre de La Oroya" eran dos entidades endémicas de los valles interandinos que se presumían diferentes. La primera, caracterizada por eruptivas nodulares sangrantes, se consideraba generalmente benigna. La segunda, una fiebre hemolítica fulminante con una mortalidad atroz, era temida por quienes construían los ferrocarriles hacia la sierra. La principal interrogante médica era: ¿eran estas dos fases de una misma enfermedad o dos padecimientos distintos? Resolver este enigma no era solo una cuestión académica; tenía implicaciones prácticas enormes para el desarrollo económico del país, que dependía de poder proteger a su fuerza laboral.

El Experimento: Razón, Fe y el Método de la Inoculación

En este escenario, Daniel Alcides Carrión, un brillante y metódico estudiante de último año de medicina en la Facultad de San Fernando, concibió su experimento. Influenciado por los postulados de Koch y Pasteur, que estaban revolucionando Europa con la teoría germinal de las enfermedades, Carrión intuyó la unidad etiológica de ambos síndromes. Sin embargo, la tecnología de la época (aún no se disponía de microscopios de alta resolución ni de técnicas de tinción adecuadas en Perú) hacía imposible identificar el agente causal directamente.

Ante este límite tecnológico, Carrión recurrió al método más antiguo y a la vez más radical: la autoexperimentación. El 27 de agosto de 1885, en presencia de sus colegas y amigos, Carrión se inoculó en el brazo con material extraído de una verruga de una paciente llamada Carmen Paredes. Su objetivo era demostrar, a través de la secuencia clínica en su propio cuerpo, que la verruga era la fase inicial y la fiebre, la fase final de una sola enfermedad.

El acto, aunque extremo, no era del todo ajeno a la tradición médica (recordemos a Jenner o a Finlay). Pero su grandeza y su tragedia radican en su precisión metódica. Carrión no era un temerario; era un científico. Llevó un diario clínico detalladísimo de su propia enfermedad, anotando síntomas, signos y su evolución día a día, transformando su cuerpo en el laboratorio definitivo. Tras un período de incubación, desarrolló primero la verruga en el sitio de la inoculación, confirmando la primera parte de su hipótesis. Luego, inexorablemente, cayó en la fase febril y hemolítica. Ya en su lecho mortal, con una lucidez sobrecogedora, dictó sus observaciones finales, dejando la evidencia empírica de la unidad de la enfermedad: "Hasta hoy había creído que me encontraba tan solo en la invasión de la verruga... pero ahora me doy cuenta de que me encuentro en estado avanzado de la fiebre de que murió nuestro compañero Orihuela".

Complejidades y Paradojas del Contexto

La acción de Carrión debe leerse a través de varias capas de complejidad:

La Ciencia como Patriotismo: Su sacrificio fue interpretado inmediatamente como un acto heroico por la patria. En un Perú que necesitaba héroes civiles tras la pérdida de sus héroes militares, Carrión ofreció su vida no con un arma, sino con un escalpelo y un cuaderno de notas. Su gesto simbolizaba la dedicación absoluta al progreso nacional a través del conocimiento.

El Dilema Ético: Hoy, el experimento de Carrión sería inadmisible bajo cualquier código de bioética contemporáneo (Nuremberg, Helsinki). Sin embargo, juzgarlo con lentes actuales sería un anacronismo. En el siglo XIX, la autoexperimentación era, si no común, sí una vía válida y a menudo glorificada de investigación. Carrión operó bajo el ethos científico de su tiempo, donde el avance del conocimiento podía demandar el riesgo extremo del investigador, nunca el de un sujeto inconsciente.

La Reivindicación de lo "Peruano": La enfermedad era conocida como "Verruga peruana". Resolver su misterio era un desafío que la comunidad médica internacional no había podido superar. Al hacerlo, Carrión y la medicina peruana se colocaron en el mapa científico global, demostrando que en un país devastado podía surgir un conocimiento de primer orden sobre una patología autóctona.

Legado: La Fundación de un Símbolo

Daniel Alcides Carrión murió probando su hipótesis. Su muerte fue la prueba definitiva de la unidad de la enfermedad, que hoy lleva su nombre en su honor: Enfermedad de Carrión, causada por la bacteria Bartonella bacilliformis. Su sacrificio personal catapultó la investigación sobre la enfermedad y consolidó un modelo de vocación médica en el Perú.

Más allá del diagnóstico y el tratamiento, el experimento de Carrión trascendió la ciencia para convertirse en un pilar de la identidad médica peruana. Representa la encarnación de los valores de dedicación, observación meticulosa y amor por el conocimiento. Su historia, situada en la encrucijada de una nación herida y una ciencia en transición, nos recuerda que el progreso médico a menudo avanza por caminos complejos, tejidos con hilos de razón, de fe en una idea y, a veces, de un profundo y consciente sacrificio personal. 

Referencias Bibliográficas

  1. Delgado Matallana, G. Daniel Alcides Carrión, mártir de la medicina peruana, héroe nacional. Asociación de Historia de la Medicina Peruana. Fondo Editorial de la Universidad Nacional Mayor de San marcos, Lima, 2001.
  2. Cueto M. Excelencia científica en la periferia: actividades científicas e investigación biomédica en el Perú, 1890-1950. Lima: GRADE; 1989. Disponible en: https://grade.org.pe/wp-content/uploads/LibroGRADE_excelenciacientifica.pdf
  3. Pamo OG. Daniel Carrion's experiment: the use of self-infection in the advance of medicine. J R Coll Physicians Edinb. 2012 Mar;42(1):81-6. doi: 10.4997/JRCPE.2012.119. PMID: 22441071.
  4. Salinas-Flores David. La muerte de Daniel Alcides Carrión: una revisión crítica. An. Fac. med.  [Internet]. 2009  Jun [citado  2025  Ago  28] ;  70( 2 ): 143-148. Disponible en: http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1025-55832009000200010&lng=es.
  5. David Salinas. Daniel Alcides Carrión: la teoría unicista. Rev. Fac. Med. 2016 Vol. 64 No. 1: 93-7. DOI: http://dx.doi.org/10.15446/revfacmed.v64n1.50932.
  6. Perales, Alberto. (2003). Evaluación ética de la autoexperimentación de Daniel A. Carrión y su perfil de personalidad. Anales de la Facultad de Medicina, 64(3), 190-198. Recuperado en 28 de agosto de 2025, de http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1025-55832003000300004&lng=es&tlng=es.
  7. García Cáceres, Uriel. Historia Crítica de Daniel A. Carrión y de la Medicina de su Época. Tesis Doctoral. Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, 1971

UN DÍA COMO HOY: 27 DE AGOSTO

El día 27 de agosto de 1885, el estudiante de medicina peruano Daniel Alcides Carrión García llevó a cabo un procedimiento de autoinoculación con el propósito de demostrar de manera fehaciente la relación etiológica entre dos entidades clínicas que se consideraban independientes: la Fiebre de La Oroya, un síndrome febril de alta letalidad, y la Verruga Peruana, una afección cutánea de carácter eruptivo considerada benigna. 

El procedimiento se realizó bajo condiciones de observación controlada. Carrión se inoculó en el brazo izquierdo material extraído directamente de una lesión verrugosa de una paciente infectada (Carmen Paredes), quien se encontraba internada en el Hospital Dos de Mayo de Lima. El fundamento de su acción residía en la hipótesis, basada en observaciones epidemiológicas y clínicas previas, de que ambos cuadros eran manifestaciones diferentes de una misma enfermedad. 

El objetivo científico primordial era comprobar esta unidad patogénica a través de la inducción experimental de la fase verrugosa, seguida de la esperada y temida fase febril hemolítica, en su propio organismo. Este acto representaba la aplicación de un método de investigación extremo, pero coherente con los postulados científicos de la época, que carecía de las herramientas de laboratorio necesarias para aislar e identificar el agente causal. 

Los resultados del experimento se manifestaron tras un período de incubación. Carrión desarrolló primero lesiones verrugosas en el sitio de la inoculación, confirmando así la primera parte de su hipótesis. Posteriormente, la enfermedad progresó hacia la fase aguda y severa, conocida como Fiebre de La Oroya, la cual le provocó la muerte el 5 de octubre de 1885. Durante todo el curso de la enfermedad, Carrión documentó meticulosamente sus síntomas y signos, proporcionando una descripción clínica detallada que serviría como evidencia fundamental para la medicina. 

En conclusión, el autoexperimento de Daniel Alcides Carrión constituyó un sacrificio consciente que demostró de manera definitiva la unidad de la enfermedad, hoy conocida como Enfermedad de Carrión o Bartonelosis. Su acción, aunque éticamente cuestionable bajo parámetros contemporáneos, fue un hito monumental que resolvió un enigma médico crucial para la salud pública del Perú y consolidó su legado como un mártir de la ciencia nacional.


UN DÍA COMO HOY, 27 DE AGOSTO DE 1885, SIENDO LAS 11 DE LA MAÑANA:

En el Hospital “Dos de Mayo”, en el servicio de Medicina cuyo jefe fundador era el Dr. Leonardo Villar, Carrión inició el experimento de autoinoculación. 

En la cama Nº 5 de la sala “Nuestra Señora de las Mercedes”, se encontraba el paciente, un joven de raza indígena procedente de Huancayo, de sexo masculino de 14 años de edad, su nombre era Carmen Paredes y presentaba dos formaciones verrucosas: una en la mejilla derecha y otra en el extremo de la región superciliar izquierda. Estaban en la sala el Dr. Evaristo Manuel Chávez, médico natural de Huaraz, que asistía voluntariamente para prestar sus servicios en la sala, el Interno Julián Arce y el Practicante José Sebastián Rodríguez.

Extrayendo el exudado sanguinolento de la verruga de la región superciliar izquierda, Carrión intentó inocularse con una lanceta que él llevó, a manera de vacuna, en la cara externa de ambos brazos. Como era difícil y casi inoperante que Carrión pudiera inocularse adecuadamente, y a fin de evitar que se hiciera daño involuntariamente, el Dr. Chávez tomó de las manos del estudiante de medicina la lanceta y le practicó dos piquetes en cada brazo al estilo de una vacuna, inoculándole sangre inmediatamente extraída por rasgadura del tumor verrucoso de la región superciliar izquierda.

A los 20 minutos, presenta algunos síntomas locales, como prurito inicial, luego dolor que desaparece a las dos horas siguientes. No se agregan otros síntomas, todo ha desaparecido sin dejar vestigios. Daniel A. Carrión, regresa a su domicilio y hace su vida normal ... hasta tres semanas después. EL VIAJE A LA ETERNIDAD HA INICIADO.

BIBLIOGRAFIA REFERENCIAL
  1. Delgado Matallana, G. Daniel Alcides Carrión, mártir de la medicina peruana, héroe nacional. Asociación de Historia de la Medicina Peruana. Fondo Editorial de la Universidad Nacional Mayor de San marcos, Lima, 2001 
  2. Cueto M. Excelencia científica en la periferia: actividades científicas e investigación biomédica en el Perú, 1890-1950. Lima: GRADE; 1989. Disponible en: https://grade.org.pe/wp-content/uploads/LibroGRADE_excelenciacientifica.pdf
  3. Pamo OG. Daniel Carrion's experiment: the use of self-infection in the advance of medicine. J R Coll Physicians Edinb. 2012 Mar;42(1):81-6. doi: 10.4997/JRCPE.2012.119. PMID: 22441071.
  4. Salinas-Flores David. La muerte de Daniel Alcides Carrión: una revisión crítica. An. Fac. med.  [Internet]. 2009  Jun [citado  2025  Ago  28] ;  70( 2 ): 143-148. Disponible en: http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1025-55832009000200010&lng=es.
  5. David Salinas. Daniel Alcides Carrión: la teoría unicista. Rev. Fac. Med. 2016 Vol. 64 No. 1: 93-7. DOI: http://dx.doi.org/10.15446/revfacmed.v64n1.50932.
  6. Perales, Alberto. (2003). Evaluación ética de la autoexperimentación de Daniel A. Carrión y su perfil de personalidad. Anales de la Facultad de Medicina, 64(3), 190-198. Recuperado en 28 de agosto de 2025, de http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1025-55832003000300004&lng=es&tlng=es.
  7. García Cáceres, Uriel. Historia Crítica de Daniel A. Carrión y de la Medicina de su Época. Tesis Doctoral. Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, 1971

Leer: UN DIA COMO HOY 27 DE AGOSTO


10/04/2024

DÍA DE LA MEDICINA PERUANA

 

Daniel Alcides Carrión García es recordado como un mártir y ejemplo de dedicación máxima a la medicina, sacrificando su vida para demostrar la relación entre la Fiebre de La Oroya y la Verruga Peruana. Su acto no fue simplemente un experimento científico, sino un acto altruista y responsable para enfrentar un problema de salud que afectaba profundamente a las comunidades peruanas, con brotes epidémicos en varias partes del país. Carrión encarnó el ideal de la medicina con vocación humana, demostrando que la ciencia debe orientarse siempre al bienestar colectivo y la solución de problemas que causan dolor y sufrimiento en la sociedad.

Hoy, su legado nos lleva a preguntarnos cuántos problemas de salud siguen afectando a nuestro país y siguen sin solución, tanto enfermedades infecciosas como las no infecciosas. La misma Enfermedad de Carrión es un claro ejemplo de los problemas pendientes en la investigación, prevención y control de enfermedades endémicas en el Perú. Actualmente enfrentamos una serie de problemas sanitarios que requieren el mismo nivel de compromiso y dedicación que Carrión mostró. Su ejemplo nos recuerda que la verdadera meta de la ciencia y la medicina es mejorar la vida de las personas, no solo acumular conocimiento.

El camino trazado por Carrión es el de un ejercicio profesional con un rostro humano, siempre enfocado en aliviar el dolor de los pacientes y mejorar la salud pública. Como sociedad y como individuos, cada uno de nosotros tiene la oportunidad diaria de continuar su legado, enfrentando los grandes problemas de salud pública actuales con la misma valentía y convicción. El mensaje de Carrión sigue siendo relevante: ahora nos toca a nosotros seguir su obra y actuar para aliviar el sufrimiento y mejorar la salud de todos, en todo el país.

Augusto Tarazona

Lo que se sabe de la Enfermedad de Carrión:






10/05/2021

A 136 AÑOS DE LA MUERTE DE DANIEL A. CARRIÓN


El 05 de Octubre de 1885, Daniel Alcides Carrión muere a causa de la enfermedad que con tanto empeño estudió. Buscó demostrar que la llamada Fiebre de la Oroya y las Verrugas, constituían partes de una misma enfermedad, y no se equivocó. Hoy a 136 años de haber iniciado su investigación, aún tenemos poco conocimiento sobre esta enfermedad que lleva su nombre. Aquí una breve reseña de lo que vamos conociendo hasta ahora.



10/04/2020

UN DÍA COMO HOY: Domingo 04 de Octubre de 1885


¡¡ Daniel Alcides Carrión gravemente enfermo !!


 Registro en el Hospital Francés “Maison de Santé”


En el Registro Estadístico de la “Maison de Santé” correspondiente al día
Domingo 4 de octubre de 1885, en las páginas 164 - 165, figura lo siguiente:

Entrees Octubre 4.- Carrión Daniel.- Nº 21
Nacionalité: Peruvian.- Proféssion: Estudiante de Medicina.
Age: 24. Condition: Garcon.- Maladie: Fiebre de La Oroya.
Sorties: 4 G.- 8 m.-6. Morte: le 5 Octubre.


Anuncio del Estado de Gravedad de Carrión

El diario El Comercio, en su edición del día 5 de octubre de 1885, en la página 2 del Nº 15615 relata:

“El estudiante de Medicina Sr. Carrión que según anunciamos en días pasados se había inoculado el virus de la verruga, después de haber pasado el primer periodo, en el segundo ha sido acometido por la fiebre de la Oroya y se encuentra bastante grave”.
“Deseamos se restablezca”.


Diario de Daniel A, Carrión

Por la mañana 36.3º (100 p.) El pulso se ha modificado notablemente; se presenta hoy duro y regular. Piel ligeramente caliente. El sobresalto de tendones se ha extendido á las extremidades inferiores. Es acosado por necesidades frecuentes de orinar, siendo la orina clara.

A las 11 a.m. nos manifestó su deseo de trasladarse al Hospital Francés, porque habiéndole hecho presente los SS. Médicos que era de necesidad practicarle en ese día la transfusión sanguínea, comprendió perfectamente era mejor se la hicieran en ese establecimiento. Procedimos a vestirlo y colocarlo en un sofá, mientras se preparaba la camilla que debía conducirlo. Pide un cigarro, lo fuma tranquilamente y al anunciarle pocos momentos después que todo estaba listo, se dirige al señor Izaguirre, alumno de primer año de medicina, con estas solemnes palabras: “aun no he muerto, amigo mío, ahora les toca a UU, terminar la obra ya comenzada, siguiendo el camino que les he trazado”.

Abraza en seguida á su respetable madrina, recomendándole oculte su verdadero estado á su querida madre, dirige una última mirada á esa casa hospitalaria, mudo testigo de sus sufrimientos, se le escapa una lágrima furtiva y cae desmayado en brazos de sus amigos.




A los pocos instantes vuelve en sí y es colocado en la camilla que debe conducirlo á la “Maison de Sante”. Una vez en este lugar, saluda afable a los numerosos amigos y condiscípulos que sucesivamente vienen llegando: solicita alimentos y en fin manifiesta continuamente su deseo de que le operen cuanto antes. Parece pues que los primeros momentos de permanencia en esta casa le hubieran hecho experimentar una reacción ó mejor dicho, una mejoría notable.

Preocupado con el resultado de la junta que en esos momentos acababa de reunirse pregunta á los que le rodean, si estaba ya resuelta la transfusión, que en su opinión era la única tabla salvadora que le quedaba. Grande fue su contrariedad y desaliento cuando supo que la consulta había dado por resultado aplazar la operación; tanto más, cuanto según decía, era el único móvil que tuvo para resolverse a abandonar una casa donde hubiera preferido concluir sus días.

En efecto, para el caso casi seguro que se tenía de que la transfusión iba a tener lugar ese mismo instante, todos se hallaba preparado: un transfusor de Oré, que el Dr. Villar había llevado, esperaba listo para funcionar á la cabecera del enfermo, y uno de sus compañeros decidido á dar las onzas de sangre necesarias que quizás salvarían al amigo; pero todo se postergó. Muy poco duró a Carrión la saludable y pasajera reacción que hemos dicho; volviendo en pocos instantes al decaimiento y postración de los días anteriores. La voz se ha hecho más apagada y las palabras muchas veces no se entienden. La inteligencia va apagándose progresivamente.

Los movimientos algo extensos, así como los más ligeros, le son imposibles de practicar. Su impotencia para poder cambiar de posición en el lecho, le ha obligado, muy a su pesar, a hacer uso de soleras. Ha hecho dos deposiciones precedidas de retortijones y borborigmos.

Noche 36.6º (100 p.) Se inicia con una gran agitación y ansiedad. Balbucea palabras incoherentes. A la una de la mañana presenta carfología. A las dos un delirio completo y divaga sobre la anatomía patológica de la verruga y las distintas opiniones que hay a este respecto.

Se presenta el fenómeno (que se designa con la expresión de liar el petate), sin embargo, obedece a la indicación que se le hace de no fatigarse hablando demasiado; se pasa frecuentemente la mano por los ojos, como quien procura quitarse algo para ver mejor.

La piel está casi fría y el pulso se pone más pequeño y depresible.

A las 3 a.m. continúa la excitación. La respiración es difícil y á veces quejumbrosa. Media hora después concilia el sueño, hasta las 4 a.m. en que ha hecho una deposición líquida y verdosa. A las 5 a.m. se ha levantado un poco el pulso.

Continuó este tratamiento: hasta las 12 a.m. en que fue trasladado a la Maison de Santé, donde se reunió á los pocos momentos de su llegada, una Junta, formada por los DD. Villar, Romero, Flores y Chávez. No obstante la opinión de la mayoría de la Junta, en favor de la transfusión sanguínea, fue aplazada la operación para el día siguiente, quedando sometido el enfermo al tratamiento siguiente:

Inyecciones intravenosas de ácido fénico y 20 centigramos de albuminato de fierro cada 2 horas; se continuaron además las inhalaciones de oxígeno y las pulverizaciones de ácido fénico; como tisana, agua gaseosa y como alimentación, caldos y polvos de carne. Tal fue la última medicación que se opuso a la enfermedad de Carrión, cuya historia acabamos de describir a grandes rasgos.

REFERENCIA
Dr. Gustavo Delgado Matallana. Daniel Alcides Carrión. Mártir de la Medicina Peruana. Héroe Nacional Ley 25342. Fondo Editorial Universidad Nacional Mayor de San Marcos.



10/02/2016

Desarrollo y caracterización de antibióticos altamente resistentes Bartonella bacilliformis mutantes



El objetivo fue desarrollar y caracterizar in vitro Bartonella bacilliformis mutantes resistentes a los antibióticos. Tres cepas de B. bacilliformis  se sembraron 35 o 40 veces con azitromicina, cloranfenicol, ciprofloxacina o discos rifampicina. Resistencia-estabilidad se evaluó con la realización de 5 pasos en serie sin presión antibiótica. La CIMs se determinaron con / sin Phe-Arg-β-Napthylamide y artesunato. Alteraciones diana se proyectarán en el23S rRNA , rpld , rplV , gyrA , gyrB , parC parE y RpoB genes. Resistencia al Cloranfenicol y a la ciprofloxacina fueron los más difíciles y más fáciles (> 37,3 y 10,6 pasajes) para ser seleccionados, respectivamente. Todos los mutantes, pero uno seleccionados con cloranfenicol alcanzan niveles altos de resistencia. Todo rifampicina, una azitromicina y uno mutantes ciprofloxacina no totalmente revierten cuando se cultivan sin presión antibiótica. Resistencia a la azitromicina estaba relacionado con L4 sustituciones de Gln-66 → Lys o Gly-70 → Arg; L4 eliminación Δ 62-65 (Lys-Met-Tyr-Lys) o L22 de inserción 83 :: Val-Ser-Glu-Ala-His-Val-Gly-Lys-Ser; en dos mutantes resistentes al cloranfenicol el 23S rRNA se detectó G2372A mutación. GyrA Ala-91 → Val y Asp-95 → Gly y GyrB Glu474 → Lys se detectaron en los mutantes resistentes a ciprofloxacina. RpoB sustituciones de Gln-527 → Arg, His-540 → Tyr y Ser-545 → Phe además de Ser-588 → Tyr se detectaron en los mutantes resistentes a rifampicina. En 5 mutantes se observó el efecto de las bombas de eflujo de resistencia. La resistencia a los antibióticos se debió principalmente a orientar las mutaciones y la sobreexpresión de bombas de salida, lo que podría ser la base de fracasos microbiológicos durante los tratamientos.






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Desarrollo y caracterización de antibióticos altamente resistentes Bartonella bacilliformis mutantes

El objetivo fue desarrollar y caracterizar in vitro Bartonella bacilliformis mutantes resistentes a los antibióticos. Tres cepas de B. bacilliformis  se sembraron 35 o 40 veces con azitromicina, cloranfenicol, ciprofloxacina o discos rifampicina. Resistencia-estabilidad se evaluó con la realización de 5 pasos en serie sin presión antibiótica. La CIMs se determinaron con / sin Phe-Arg-β-Napthylamide y artesunato. Alteraciones diana se proyectarán en el23S rRNA , rpld , rplV , gyrA , gyrB , parC parE y RpoB genes. Resistencia al Cloranfenicol y a la ciprofloxacina fueron los más difíciles y más fáciles (> 37,3 y 10,6 pasajes) para ser seleccionados, respectivamente. Todos los mutantes, pero uno seleccionados con cloranfenicol alcanzan niveles altos de resistencia. Todo rifampicina, una azitromicina y uno mutantes ciprofloxacina no totalmente revierten cuando se cultivan sin presión antibiótica. Resistencia a la azitromicina estaba relacionado con L4 sustituciones de Gln-66 → Lys o Gly-70 → Arg; L4 eliminación Δ 62-65 (Lys-Met-Tyr-Lys) o L22 de inserción 83 :: Val-Ser-Glu-Ala-His-Val-Gly-Lys-Ser; en dos mutantes resistentes al cloranfenicol el 23S rRNA se detectó G2372A mutación. GyrA Ala-91 → Val y Asp-95 → Gly y GyrB Glu474 → Lys se detectaron en los mutantes resistentes a ciprofloxacina. RpoB sustituciones de Gln-527 → Arg, His-540 → Tyr y Ser-545 → Phe además de Ser-588 → Tyr se detectaron en los mutantes resistentes a rifampicina. En 5 mutantes se observó el efecto de las bombas de eflujo de resistencia. La resistencia a los antibióticos se debió principalmente a orientar las mutaciones y la sobreexpresión de bombas de salida, lo que podría ser la base de fracasos microbiológicos durante los tratamientos.









10/11/2015

MANEJO CLÍNICO TERAPEUTICO DE LA ENFERMEDAD DE CARRIÓN

Terapia antibiótica para el manejo de la bartonelosis o enfermedad de Carrión en el Perú* 

Augusto Tarazona F1,2; Ciro Maguiña V3,4; Douglas López de Guimaraes5,6; Manuel Montoya L7; Paul Pachas C8 

RESUMEN 
La enfermedad de Carrión es una infección metaxénica endémica del Perú causada por la Bartonella bacilliformis, el Ministerio de Salud ha elaborado recientemente la norma técnica para que sea aplicada en todo establecimiento de salud para contribuir a la atención integral de la Bartonelosis o enfermedad de Carrión mediante la estandarización del diagnóstico, manejo clínico y esquemas terapéuticos, de acuerdo con las actuales evidencias científicas disponibles, incorporando la experiencia médica nacional y respondiendo a las necesidades de los pacientes en los diversos niveles de atención, con eficacia y a costo beneficio razonable. El documento que se presenta recopila algunas secciones de esta norma nacional con especial atención en el manejo antibiótico, definiendo los medicamentos de primera elección, dosis y tiempo de administración según tipo de paciente y forma clínica de la Bartonelosis. 
Palabras clave: Enfermedad de Carrión; / terapia; Guía; Perú (fuente: DeCS BIREME). 



ABSTRACT 
Carrion disease is an arthropod-borne disease endemic in Peru. It is caused by Bartonella bacilliformis. The Ministry of Health has recently issued a technical guideline for use in all health installations for the care of patients with Bartonellosis or Carrion disease, through standardization of the diagnosis, clinical management and therapeutic schemes, in accordance to current available scientific evidence and incorporating the national medical experience. This responds to the needs of the patients and it is efficacious and cost-beneficial. The document gathers sections of the national guideline, with special attention being provided to antibiotic management, defining first choice medications, dose and length of administration, based on the type of patient and the clinical form of Bartonellosis. 
Key words: Carrion disease; / teraphy; Guideline; Peru (source: DeCS BIREME).  



INTRODUCCIÓN 

La Bartonelosis o enfermedad de Carrión es una enfermedad asociada con la historia de la medicina peruana, con un elevado impacto económico y con una distribución geo poblacional en crecimiento, que requiere el esfuerzo nacional para su prevención y control1-3.

El agente etiológico es la Bartonella bacilliformis, una proteobacteria aeróbica gram negativa, polimórfica y flagelada. La transmisión se atribuye a mosquitos flebótominos del género lutzomyia, especialmente a las especies verrucarum y peruensis, conocidas popularmente como “titira” o “manta blanca”4,5.

La fisiopatología de la enfermedad responde a las características particulares de los antígenos de la B. Bacilliformis, su hematofilia y a la respuesta inmunitaria del paciente, evolucionando en el caso agudo a trastornos de la función cardiaca, de la vasculatura periférica, del intercambio de oxígeno pulmonar y a infecciones concurrentes6- 15.

FORMAS CLÍNICAS de LA BARTONELOSIS O ENFERMEDAD DE CARRIÓN 

La Bartonelosis en su evolución presenta tres formas clínicas: aguda anemizante, crónica verrucosa y de bacteriemia asintomática. Puede presentarse de manera secuencial, precediendo la forma aguda a la verrucosa; sin embargo, es frecuente encontrar cuadros verrucosos sin dicho antecedente. La asintomática se encuentra indistintamente antes o después de presentar las formas clínicas sintomáticas16-18.

FORMA AGUDA ANEMIZANTE 

Esta forma clínica denominada “fiebre de la Oroya”, es de presentación más grave; puede tener una letalidad de 90% cuando no se realiza un diagnóstico y tratamiento en forma precoz o éste es inadecuado. Luego de un período de incubación entre 7 a 210 días, el paciente presenta inicialmente manifestaciones generales como hiporexia, malestar, decaimiento y progresivamente se agrega dolor osteomuscular y artralgias. Cuando la fiebre se instala es moderada e intermitente, salvo que debute conjuntamente con una complicación donde la fiebre es alta. Asimismo, presenta cefalea de regular intensidad, nauseas, vómitos, distensión y dolor abdominal, palidez de progresión rápida en relación a la instalación de anemia aguda; se acompaña de vértigo, disnea, ictericia y posteriormente puede presentar postración y trastornos del sensorio19-31.

La presencia de algunos factores como el inicio tardío de la terapia antimicrobiana, extremos de la vida, gestación, desnutrición, enfermedades subyacentes como anemia crónica preexistente, parasitosis, diabetes, alcoholismo, entre otros, presentan mayor riesgo de evolucionar a formas graves y complicadas31-33.

La evolución hacia formas complicadas puede ser progresiva, insidiosa, o en algunos casos abrupta, en pocas horas, incluso después de haber instaurado el tratamiento, desarrollando cuadros clínicos que se corresponden con un síndrome séptico hasta llegar a falla orgánica múltiple, llevando al paciente a una disonancia inmunológica, shock y fallecimiento34-38.

Entre las manifestaciones clínicas de la Bartonelosis grave complicada se pueden observar anemia grave25,37, trastornos neurológicos como convulsiones, agitación psicomotriz, deterioro del sensorio hasta llegar al coma39; asimismo, hay edema agudo de pulmón, pericarditis efusiva que en algunos casos puede llevar al taponamiento cardiaco, insuficiencia cardiaca38, anasarca31,40, insuficiencia renal aguda, hemorragia digestiva alta, púrpura, distensión y dolor abdominal, especialmente en niños41-43. Los exámenes de laboratorio demuestran una respuesta inflamatoria persistente y evidencian daño y disfunción de órganos y sistemas. De igual forma se asocian infecciones que suelen agravar el cuadro clínico, siendo las más frecuentes la fiebre tifoidea y otras salmonelosis, tifus, leptospirosis, hepatitis viral, shiguellosis, sífilis secundaria, tuberculosis, histoplasmosis, neumonías, infecciones de vías urinarias, toxoplasmosis, pneumocistosis, entre otros17,20,40-49.

La anasarca, coma, púrpura e hipotermia, son factores asociados con la mortalidad, por lo que pacientes con esta signología son de extremo cuidado41,42,50. 

FORMA CRÓNICA VERRUCOSA 

La forma crónica verrucosa de la Bartonelosis, denominada también verruga peruana, suele presentarse luego de uno a tres meses posteriores a la presentación de la forma aguda, aunque son numerosos los casos que no reportan este antecedente, o en su defecto han sido oligosintomáticos. Pueden adoptar las clásicamente conocidas formas miliar, nodular y mular51,56.  

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12/27/2009

CLINICA E INMUNOLOGIA DE LA BARTONELOSIS

Bartonelosis es una enfermedad infecciosa causada por la bartonella bacilliformis, una alfa-2 proteobacteria, areobica, gram negativa, polimorfa y unipolar flagelada, con actividad intracelualr en globulos rojos humanos y celulas reticulo endoteliales.

La Bartonelosis en su evolución presenta tres escenarios clínicos: agudos anemizantes, crónicos verrucosos y bacteriemia asintomática. Usualmente en un mismo paciente se observa de manera secuencial, precediendo la forma aguda a la verrucosa; sin embargo es frecuente encontrar verrucosos sin dicho antecedente. La forma asintomática se encuentra indistintamente antes o después de presentar las formas clínicas sintomáticas.

La forma aguda es la presentación más grave, puediendo llevar a la muerte del paciente en pocos días sino se realiza el diagnóstico y tratamiento oportuno.

Luego de un período de incubación entre 7 a 210 día, el paciente presenta inicialmente manifestaciones generales como hiporexia, malestar, decaimiento las que puede prolongarse en la mayoría de casos de una a tres semanas. Progresivamente se agrega dolor osteomuscular y artralgias. En simultáneo puede aparecer cuadros febriles moderados e intermitentes, salvo que debute conjuntamente con una complicación donde la fiebre es continua y mayor a 39º C.; asimismo suele existir cefalea de regular intensidad, nauseas, vómitos, distensión y dolor abdominal, y progresivamente se instala un cuadro anémico de progresión rápida, vértigo, disnea, ictericia y posteriormente, puede presentar postración y trastornos del sensorio. De no mediar una intervención terapéutica antimicrobiana inmediata, en pocos días puede agravar el cuadro y resultar fatal.

La evolución a formas graves y complicadas está en relación a la presencia de algunos factores como el inicio tardío de la terapia antimicrobiana, extremos de la vida, gestación, desnutrición, enfermedades subyacentes como anemia crónica pre existente, parasitosis, diabetes, alcoholismo, entre otros.

La evolución hacia formas complicadas es progresiva, insidiosa o en algunos casos abrupta, en pocas horas, incluso después de haber instaurado el tratamiento y una aparente adecuada respuesta a la terapia. Entre las manifestaciones clínicas más frecuentes de los cuadros severos podemos encontrar trastornos neurológicos tipo convulsiones, agitación psicomotriz, deterioro del sensorio hasta llegar al coma. Asimismo suele presentarse distress respiratorio y edema agudo de pulmón, pericarditis efusiva que en algunos casos puede llevar al taponamiento cardiaco, insuficiencia cardiaca, anasarca, insuficiencia renal aguda, hemorragia digestiva alta, púrpura, distensión y dolor abdominal, especialmente en niños. Los exámenes de laboratorio demuestran una respuesta inflamatoria persistente y evidencian injuria y disfunción de órganos. Se ha encontrado incremento de proteinas reactivas de fase aguda, e incremento de IgM; asi como tambien un inmunosuppression temporal no bien estudiado, caracterizado por una inversión de CD4/CD8 y consumo de complemento.

En este periodo se instalan infecciones asociadas, tales como fiebre tifoidea y otras salmonelosis, tifus, leptospirosis, hepatitis viral, shiguellosis, sífilis secundaria, tuberculosis, histoplasmosis, neumonías, infecciones de vías urinarias, entre otros. El tipo de infección asociada esta en relación a la presencia de enfermedades prevalentes en cada zona, a los antecedentes epidemiológicos del paciente y a su estado de gravedad. En algunos pacientes se observa la presencia de enfermedades indicadoras de inmunodeficiencia secundaria como toxoplasmosis reactivada, candidiasis oral, pneumocistosis. En los casos hospitalizados pueden presentarse infecciones nosocomiales sépticas y secundarias a procedimientos invasivos.

En la medida que la enfermedad se complica, se configura un cuadro de falla orgánica múltiple, llevando al paciente al coma, shock y fallecimiento. Se afirma que la anasarca, coma, púrpura e hipotermia, son factores asociados a mortalidad, por lo que pacientes con esta signología son de extremo cuidado.

Luego que el vector (Lutzomya sp) incocula a la Bartonella bacilliformis, ésta presumiblemente prolifera hasta obtener una infección sostenida, activando sus factores de patogenicidad y virulencia: la deformina, los flagelos, proteínas ail A y B, lipopolisacáridos, entre otros. Por su parte el huésped desarrolla su respuesta inmunitaria Th1 y Th2 a predominio del primero con recuento elevado de INF gamma. Esta respuesta puede ser adecuada y suficiente presentando cuadros clínicos agudos sintomáticos leves, oligosintomáticos y/o asintomáticos. En otros casos la respuesta puede ser inadecuada e insuficiente y la infección no se controla expresándose en cuadros agudos de mayor severidad con compromiso sistémico; esto puede coincidir o no con una carga bacteriana elevada y con mayor expresión de patogenicidad y virulencia. También puede ser inadecuada por exceso, con una respuesta Th1 y Th2 más intensa y sostenida, incrementandose las citokinas a niveles desproporcionados causando injuria de tejidos, con gran actividad de macrófagos, NK, de MHC - I y II, producción de reactantes de fase aguda como la PCR y leucocitosis. La expresión clínica es una sepsis con progresión a sepsis severa y disfunción orgánica múltiple. La respuesta Th2 libera IL10 disminuyendo la actividad Th1, con TNF alfa bajos, pudiendo ser intensa al punto de producir una paralisis inmunitaria y anergia. Simultáneamente se observa leve disminución en el recuento de los CD4 sin llegar a niveles drámaticos como en el caso del VIH/SIDA, aunque existen indicios de disfuncionalidad de linfocitos. Este desequilibrio inmunitario condicionaría el desarrollo de coinfecciónes agudas como la leptospirosis, tifus, tifoidea y otros que a su vez intensifica la sobre producción Th1 y Th2 con mayor injuria orgánica, expresadose en una respuesta tórpida al manejo terapeútico llegando incluso a la muerte en el marco de una disfunción organica múltiple. De otro lado se observa pacientes que presentan una evolución clínica paradojal, luego de una mejoria evidente, entre 7 a 15 días de tratamiento antibiótico, intempestivamente presentan deterioro clínico no explicado por la acción de la B. bacilliformis, con negativización del frotis, formas cocoides de la bacteria característicos de la convalescencia. Este hecho puede estar relacionado a un impacto de la reconstitución inmunitaria de la anergia presentada previamente. La progresiva restauración de la respuesta Th2 que termina por inhibir la Th1, activa los Linfocitos B y genera anticuerpos específicos con la progresiva restauración de la eficacia inmunitaria y poniendo fin a la forma aguda, ya sea que se haya eliminado por completo las bacterias o que éstas se hayan refugiado en suntuarios biológicos donde pueden permanecer por periódos no conocidos, para protegerse de la actividad humoral, con flujos periódicos hacia la circulación general, expresandose clínicamente en cuadros oligosintomáticos persistentes durante meses o años. La reinfección, encuentra estos anticuerpos generando cuadros clínicos leves o asintomáticos. Otra ruta patogénica se observa cuando al término del período agudo ya sea sintomática o asintomática, de sobrevivir las bacterias a la actividad inmune inicial o a la antibioticoterapia, estas centran su actividad en las celulas epitelioides, reproduciendose alli y secretando un factor angiogénico que induce a una actividad linfoblástica produciendo lesiones verrucosas cuya cantidad y gravedad va depender directamente de la carga bacteriana. Por su parte los linfocitos CD4/CD8, las citoquinas pro inflamatorias y la IL10 tienen una discreta variación; mientras que los linfocitos T citotóxicos estarían activos en la destrucción de las células infectadas del endotelio vascular, y por su lado los anticuerpos circulantes se mantienen activos frente a las bacterias que ingresan al torrente sanguíneo.