12/27/2009

CLINICA E INMUNOLOGIA DE LA BARTONELOSIS

Bartonelosis es una enfermedad infecciosa causada por la bartonella bacilliformis, una alfa-2 proteobacteria, areobica, gram negativa, polimorfa y unipolar flagelada, con actividad intracelualr en globulos rojos humanos y celulas reticulo endoteliales.

La Bartonelosis en su evolución presenta tres escenarios clínicos: agudos anemizantes, crónicos verrucosos y bacteriemia asintomática. Usualmente en un mismo paciente se observa de manera secuencial, precediendo la forma aguda a la verrucosa; sin embargo es frecuente encontrar verrucosos sin dicho antecedente. La forma asintomática se encuentra indistintamente antes o después de presentar las formas clínicas sintomáticas.

La forma aguda es la presentación más grave, puediendo llevar a la muerte del paciente en pocos días sino se realiza el diagnóstico y tratamiento oportuno.

Luego de un período de incubación entre 7 a 210 día, el paciente presenta inicialmente manifestaciones generales como hiporexia, malestar, decaimiento las que puede prolongarse en la mayoría de casos de una a tres semanas. Progresivamente se agrega dolor osteomuscular y artralgias. En simultáneo puede aparecer cuadros febriles moderados e intermitentes, salvo que debute conjuntamente con una complicación donde la fiebre es continua y mayor a 39º C.; asimismo suele existir cefalea de regular intensidad, nauseas, vómitos, distensión y dolor abdominal, y progresivamente se instala un cuadro anémico de progresión rápida, vértigo, disnea, ictericia y posteriormente, puede presentar postración y trastornos del sensorio. De no mediar una intervención terapéutica antimicrobiana inmediata, en pocos días puede agravar el cuadro y resultar fatal.

La evolución a formas graves y complicadas está en relación a la presencia de algunos factores como el inicio tardío de la terapia antimicrobiana, extremos de la vida, gestación, desnutrición, enfermedades subyacentes como anemia crónica pre existente, parasitosis, diabetes, alcoholismo, entre otros.

La evolución hacia formas complicadas es progresiva, insidiosa o en algunos casos abrupta, en pocas horas, incluso después de haber instaurado el tratamiento y una aparente adecuada respuesta a la terapia. Entre las manifestaciones clínicas más frecuentes de los cuadros severos podemos encontrar trastornos neurológicos tipo convulsiones, agitación psicomotriz, deterioro del sensorio hasta llegar al coma. Asimismo suele presentarse distress respiratorio y edema agudo de pulmón, pericarditis efusiva que en algunos casos puede llevar al taponamiento cardiaco, insuficiencia cardiaca, anasarca, insuficiencia renal aguda, hemorragia digestiva alta, púrpura, distensión y dolor abdominal, especialmente en niños. Los exámenes de laboratorio demuestran una respuesta inflamatoria persistente y evidencian injuria y disfunción de órganos. Se ha encontrado incremento de proteinas reactivas de fase aguda, e incremento de IgM; asi como tambien un inmunosuppression temporal no bien estudiado, caracterizado por una inversión de CD4/CD8 y consumo de complemento.

En este periodo se instalan infecciones asociadas, tales como fiebre tifoidea y otras salmonelosis, tifus, leptospirosis, hepatitis viral, shiguellosis, sífilis secundaria, tuberculosis, histoplasmosis, neumonías, infecciones de vías urinarias, entre otros. El tipo de infección asociada esta en relación a la presencia de enfermedades prevalentes en cada zona, a los antecedentes epidemiológicos del paciente y a su estado de gravedad. En algunos pacientes se observa la presencia de enfermedades indicadoras de inmunodeficiencia secundaria como toxoplasmosis reactivada, candidiasis oral, pneumocistosis. En los casos hospitalizados pueden presentarse infecciones nosocomiales sépticas y secundarias a procedimientos invasivos.

En la medida que la enfermedad se complica, se configura un cuadro de falla orgánica múltiple, llevando al paciente al coma, shock y fallecimiento. Se afirma que la anasarca, coma, púrpura e hipotermia, son factores asociados a mortalidad, por lo que pacientes con esta signología son de extremo cuidado.

Luego que el vector (Lutzomya sp) incocula a la Bartonella bacilliformis, ésta presumiblemente prolifera hasta obtener una infección sostenida, activando sus factores de patogenicidad y virulencia: la deformina, los flagelos, proteínas ail A y B, lipopolisacáridos, entre otros. Por su parte el huésped desarrolla su respuesta inmunitaria Th1 y Th2 a predominio del primero con recuento elevado de INF gamma. Esta respuesta puede ser adecuada y suficiente presentando cuadros clínicos agudos sintomáticos leves, oligosintomáticos y/o asintomáticos. En otros casos la respuesta puede ser inadecuada e insuficiente y la infección no se controla expresándose en cuadros agudos de mayor severidad con compromiso sistémico; esto puede coincidir o no con una carga bacteriana elevada y con mayor expresión de patogenicidad y virulencia. También puede ser inadecuada por exceso, con una respuesta Th1 y Th2 más intensa y sostenida, incrementandose las citokinas a niveles desproporcionados causando injuria de tejidos, con gran actividad de macrófagos, NK, de MHC - I y II, producción de reactantes de fase aguda como la PCR y leucocitosis. La expresión clínica es una sepsis con progresión a sepsis severa y disfunción orgánica múltiple. La respuesta Th2 libera IL10 disminuyendo la actividad Th1, con TNF alfa bajos, pudiendo ser intensa al punto de producir una paralisis inmunitaria y anergia. Simultáneamente se observa leve disminución en el recuento de los CD4 sin llegar a niveles drámaticos como en el caso del VIH/SIDA, aunque existen indicios de disfuncionalidad de linfocitos. Este desequilibrio inmunitario condicionaría el desarrollo de coinfecciónes agudas como la leptospirosis, tifus, tifoidea y otros que a su vez intensifica la sobre producción Th1 y Th2 con mayor injuria orgánica, expresadose en una respuesta tórpida al manejo terapeútico llegando incluso a la muerte en el marco de una disfunción organica múltiple. De otro lado se observa pacientes que presentan una evolución clínica paradojal, luego de una mejoria evidente, entre 7 a 15 días de tratamiento antibiótico, intempestivamente presentan deterioro clínico no explicado por la acción de la B. bacilliformis, con negativización del frotis, formas cocoides de la bacteria característicos de la convalescencia. Este hecho puede estar relacionado a un impacto de la reconstitución inmunitaria de la anergia presentada previamente. La progresiva restauración de la respuesta Th2 que termina por inhibir la Th1, activa los Linfocitos B y genera anticuerpos específicos con la progresiva restauración de la eficacia inmunitaria y poniendo fin a la forma aguda, ya sea que se haya eliminado por completo las bacterias o que éstas se hayan refugiado en suntuarios biológicos donde pueden permanecer por periódos no conocidos, para protegerse de la actividad humoral, con flujos periódicos hacia la circulación general, expresandose clínicamente en cuadros oligosintomáticos persistentes durante meses o años. La reinfección, encuentra estos anticuerpos generando cuadros clínicos leves o asintomáticos. Otra ruta patogénica se observa cuando al término del período agudo ya sea sintomática o asintomática, de sobrevivir las bacterias a la actividad inmune inicial o a la antibioticoterapia, estas centran su actividad en las celulas epitelioides, reproduciendose alli y secretando un factor angiogénico que induce a una actividad linfoblástica produciendo lesiones verrucosas cuya cantidad y gravedad va depender directamente de la carga bacteriana. Por su parte los linfocitos CD4/CD8, las citoquinas pro inflamatorias y la IL10 tienen una discreta variación; mientras que los linfocitos T citotóxicos estarían activos en la destrucción de las células infectadas del endotelio vascular, y por su lado los anticuerpos circulantes se mantienen activos frente a las bacterias que ingresan al torrente sanguíneo.

ENFERMEDAD DE CARRIÓN EN EL PERÚ: UNA AGENDA PENDIENTE - p 3

EL CUADRO CLINICO DE LA ENFERMEDAD DE CARRIÓN

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La enfermedad inicia con la picadura de los mosquitos del género de las lutzomyias. Durante los brotes epidémicos es posible encontrar evidencias de picaduras en las personas, observándose máculas eritematosas de aproximadamente 0.5 a 2 cm, poco pruriginosas, que en pocos días desaparece, pudiendo pasar por desapercibido en el paciente.

Se ha señalado que el período de incubación puede ser entre 7 a 210 días, sin embargo existen indicios que pudiera ser tan corto como 48 horas o tan largo como dos años. Esto es casi imposible probarlo experimentalmente. No obstante, cuando aparecen brotes en localidades contiguas a zonas endémicas, se puede observar que en la mayor parte de casos transcurren de tres a cuatro semanas entre la exposición y los primeros síntomas. Este periodo también se ha podido verificar en numerosos casos familiares, teniéndose que entre el caso índice y la presentación de síntomas de otro familiar que vive dentro del mismo domicilio, transcurre igualmente el mismo plazo. Es por ello que los brotes epidémicos no se visualizan en pocos días o semanas, sino en meses, por lo que los casos iníciales pasan inadvertidos, causando fallecidos. Por lo general, los brotes se identifican con las primeras defunciones o casos graves, y suelen durar varios meses.

En zonas endémicas, numerosos casos pueden pasar a ser portadores asintomáticos, en forma indefinida, o presentar meses después de la exposición, la forma crónica verrucosa.

Otro grupo de pacientes pueden cursar con molestias generales muy inespecíficas y leves, que en muchos casos el paciente no le da importancia alguna, hasta que semanas o meses después presenta las lesiones verrucosas, y recién allí reporta como antecedente dichas molestias.

El cuadro clínico clásico inicia con hiporexia, astenia, osteomilagias de intensidad progresiva, por un tiempo entre una a dos semanas. Se agrega cefalea y artralgias antes o concomitante a fiebre moderada. En este periodo el frotis de sangre periférica suele ser negativo, en cambio el hemocultivo suele ser positivo, aunque sus resultados son tardíos para el manejo clínico.

En este estado clínico, pueden remitir todas las molestias, únicamente con tratamiento sintomático, pudiendo confundir el diagnostico de la enfermedad. Numerosos casos, continúan evolucionando y luego de una a dos semanas de fiebre presenta palidez rápidamente progresiva correspondiendo a un estado de anemia aguda que puede a llegar ser leve o muy severa. En este estado evolutivo presenta el clásico síndrome anémico febril. Son pocos los casos que presentan simultáneamente fiebre y anemia a los pocos días de iniciado los primeros síntomas, por lo general son no nativos y suelen evolucionar a formas graves de la enfermedad. Así mismo, también existen casos que cursan a formas anémicas sin presentar fiebre, pero son los menos.

El paciente anémico febril suele presentar palidez, cansancio, fatiga, tendencia al sueño, incremento de la hiporexia, palpitaciones, cefalea leve a moderada, nauseas, taquicardia, y en algunos casos, especialmente adolescentes, soplo cardiaco. Luego de uno a dos días de presentar el cuadro anémico aparece ictericia, que suele ser leve en la mayor parte de casos. En este estado, aunque se ha observado casos de remisión espontánea, si no ha recibido tratamiento progresa a un deterioro clínico, presentando signos de una respuesta inflamatoria sistémica marcada, observándose la presencia de criterios extendidos de sépsis.

Progresivamente se evidencia trastornos funcionales de múltiples órganos y sistemas, hasta llegar a la disfunción multiorgánica, shock y muerte. En este periodo en numerosos casos se demuestran una o más infecciones asociadas, siendo una constante una evolución más tórpida y grave en estos pacientes. Por el contrario, en aquellos que no se logra identificar coinfecciones, su evolución es más favorable. Las infecciones concomitantes, son variables según lugar de residencia. Así, en Ancash se ha observado frecuentemente ricketsiosis, mientras que en Cajamarca se ha encontrado con mayor frecuencia leptospirosis.

Afortunadamente, la gran mayoría de casos son oligosintomáticos o de severidad moderada, ambos con buena respuesta a los antimicrobianos. Se ha observado incluso que una proporción considerable, aún sin recibir antibioticoterapía, remiten su cuadro agudo. Se ha observado que aproximadamente el 51 % de casos son manejados en casa y 38 % por personal de salud. Más o menos el 11 % de casos presentan sintomatología aguda evidente, y sólo el 5 % necesita ser hospitalizado. Mucho de lo que hasta ahora se conoce en relación a la clínica de la enfermedad proviene del estudio de este pequeño grupo. Al parecer, el curso clínico que la enfermedad tomará, probablemente depende mucho de la respuesta inmunológica del paciente.

En efecto, en un estudio piloto sobre inmunidad en la forma aguda (2005) se ha encontrado que en los casos severos existe un patrón de citoquinas compatibles con el de una sepsis en sus diferentes momentos evolutivos. Este hallazgo corrobora el criterio clínico que un grupo de profesionales desarrollan durante la experiencia del brote epidémico del 2003 – 2005. Definitivamente, en los casos graves, el cuadro clínico predominante es el síndrome séptico. Asumir que se enfrenta una sépsis ha permitido cambiar las estrategias terapéuticas: antibioticoterapia precoz, combinada y de amplio espectro, tratamiento de soporte pulmonar, renal, gástrico y hemodinámico. Los resultados se expresan en la drástica reducción de la mortalidad.

Para los casos agudos, por muchos años se ha utilizado el cloranfenicol, por la coinfección con salmonelosis, especialmente fiebre tifoidea. Sin embargo, en reiteradas oportunidades se ha observado el fracaso clínico y microbiológico con este fármaco. Se estima que el 50 % de tratados con cloranfenicol cursan con recaídas en forma aguda o aparición de la forma crónica verrucosa. Es por ello, que sustentada en estudios aislados de sensibilidad microbiológica con escasas cepas, y en concordancia al juicio clínico de médicos expertos en el tema, se ha introducido nuevos fármacos como quinolonas (ciprofloxacino), betalactámicos (amoxicilina, amox/acido-clavulamico, ceftriaxona), y macrólidos (azitromicina). Estudios recientes vienen demostrando que la B. bacilliformis sería resistente a las quinolonas. De los varios miles de casos tratados con este fármaco, se ha observado que el cuadro clínico empieza a remitir luego de 72 horas de tratamiento (con cloranfenicol se veía una respuesta espectacular a las 48 horas), y ha sido necesario ampliar el tiempo de terapia antibiótica de 10 a 14 días; no obstante, sólo en muy pocos casos (menos del 1%) se ha tenido fracaso clínico obligando a cambiar de antimicrobiano.

Luego de remitir los principales problemas clínicos de la forma aguda, es decir la fiebre, anemia, ictericia, trastornos de los diferentes órganos y sistemas, la mayor proporción de pacientes presenta mejoría completa al término de la tercera a cuarta semana de enfermedad. Sin embargo, en una muestra aproximada de 60 pacientes se realizó un seguimiento hasta por 24 meses, encontrándose en mucho de ellos signos y síntomas relacionados a fase aguda, por todo el tiempo de observación, incluso con persistencia microbiológica en algunos de ellos. También existe el reporte de artritis reactiva pos infección por B. bacilliformis.

Hasta hace pocos años, con o sin tratamiento (con cloranfenicol), hasta el 50 % de pacientes que cursaron con la forma aguda sintomática, luego de 2 a 4 meses presentan la forma crónica verrucosa. Con el uso de ciprofloxacino por 14 días esta proporción ha disminuido drásticamente.

Las verrugas, en la mayor parte de casos inician con pequeñas lesiones papulares, eritomatosas, levemente pruriginosas, indoloras, distribuidas primordialmente en miembros inferiores, aunque pueden estar presentes en todo la superficie corporal, incluido las mucosas visibles como boca, fosas nasales, conjuntiva ocular. Luego de 3 a 5 días las lesiones se tornan de color rojo vinoso, posteriormente marrones y hacia la segunda semana se necrosan formando un delgada cicatriz negrusca y finalmente caen y desaparecen sin dejar cicatriz. Pueden coexistir verrugas en diferentes estadios de evolución. El tamaño de las lesiones pueden ser desde puntiformes, casi imperceptibles y muy numerosas, hasta lesiones tumorales de 2 a 3 cm de diámetro y 1 a 2 cm de altura. También existe de la forma de nódulos subcutáneos con localización predominante en los codos y rodillas, aunque igualmente se pueden encontrar en diferentes partes del cuerpo. El tamaño de estos nódulos van desde medio centímetro hasta 3 a 4 cm de diámetro, y se caracterizan por ser móviles, consistencia semidura, superficie liza, indoloros y sin signos de inflamación. Hasta en el 60 % de casos se acompañan signos y síntomas asociados como malestar general, hiporexia, astenia, artralgias de leves a moderada intensidad. Una menor proporción presentan febrículas, anemia. Las verrugas pueden sobreinfectarse, especialmente debido al rascado, y en este caso si puede dejar marcas cicatriciales en la piel.

El tratamiento con antimicrobianos acorta el tiempo de involución de las verrugas, pudiendo observarse mejoría completa al termino de tres semanas de terapia. En los casos no tratados las lesiones desaparecen generalmente recién después de la cuarta a sexta semana. Por muchos años se ha venido utilizando la Rifampicina por dos semanas, y a partir de principios de esta década por tres semanas, con mejores resultados. A partir del 2006 se formaliza la Azitromicina como el antimicrobiano de elección para la forma verrucosa de la enfermedad de Carrión. Un ensayo clínico desarrollado en Caraz durante los años 2001 al 2003, se ha encontrado que Rifampicina por 3 semanas, tiene el mismo resultado que azitromicina con una cobertura por tres semanas.

De lo descrito has aquí acerca del cuadro clínico de la Enfermedad de Carrión, se pueden desprender muchas interrogantes, desde la transmisión de la enfermedad, pasando por el cuadro clínico y terminando en esquemas de terapia eficaz. Resolver las interrogantes va significar aportes concretos en la mejor comprensión de la enfermedad y tener mejor posibilidades de controlarlo, evitando la carga de mortalidad y morbilidad que tienen durante los brotes epidémicos que suelen presentarse.

11/08/2009

ENFERMEDAD DE CARRIÓN EN EL PERÚ: UNA AGENDA PENDIENTE - p 2

EL VECTOR EN LA ENFERMEDAD DE CARRIÓN

Existe suficientes evidencias para pensar que el vector transmisor de la B. bacilliformis es la Lutzomyia verrucarum y la Lutzomyia peruensis, aunque su incriminación definitiva, en el que se incluye una transmisión experimental, no se ha realizado. Sin embargo, existe lugares y momentos con discordancia entre la presentación de casos de enfermedad de Carrión sin la existencia de las referidas lutzomyias, lo que abre la posibilidad de que sean otras los vectores. En el Perú se tiene identificado más de una docena de lutzomyias, no obstante no se ha estudiado lo suficiente para involucrar solidamente a todas ella en la transmisión de la B. bacilliformis.

A pesar que la lutzomyia es la principal sospechosa de ser el vector transmisor de la enfermedad de Carrión, es poco lo que se sabe de su ciclo biológico y de su comportamiento. Así, se desconoce el hábitat natural de los huevos, larvas y pupas, e incluso del adulto. En relación a su comportamiento existen variaciones según el lugar geográfico donde se estudien. En Caraz, Ancash, se sabe que su actividad máxima es intradomiciliaria entre las 22 a 24 horas; mientras que en San Ignacio, Cajamarca, tiene actividad intra y extradomiciliaria, alcanzando su acmé entre las 20 y 22 horas. Su densidad poblacional varía según momento estacional, siendo mayor durante los meses de lluvia en la sierra, y es discordante con el incremento del número de casos de enfermos, lo cual se produce más bien al término del periodo de lluvia.

Se ha identificado otras lutzomyias en áreas endémicas y no endémicas, de los cuales no se conoce cual es su participación en la transmisión de la B. bacilliformis. Al parecer por extensión han invadido zonas contiguas (Por ejemplo de localidades de Carhuaz a localidades de Huaraz en Ancash). Pero no se conoce cómo y desde cuándo existen en lugares no contiguos; o como es que reaparecen en localidades donde hace muchos años ya no se les reportaba. Su presencia se ha extendido a poblaciones mayores que los 3500 y menores de los 500 msnm, y fácilmente se les encuentra en costa, sierra y selva.

En relación a su control, aún es poco lo que se sabe de métodos efectivos. El uso de DDT durante la estrategia de erradicación de la malaria, tuvo un efecto concomitante en la eliminación de este vector, aunque nunca se erradico por completo. Actualmente se viene ganando experiencia con el uso de piretroides de tercera generación, cuyo efecto residual al parecer se prolonga hasta pasado los seis meses; no obstante se desconoce a plenitud si antes que el efecto insecticida, es el efecto repelente el que mejor resultado brinda con el uso de plaguicidas. Aún no existe ni la menor idea del control de huevos y/o larvas.

Un aspecto que hasta la fecha no ha recibido una atención importante es el rol biológico que podría cumplir el vector. Se ha señalado que la B. bacilliormis se transforma de cocoide a la forma bacilar en el aparato bucal de la lutzomyia; sin embargo esta afirmación no se sustenta en ningún estudio consistente.

¿Realmente cuales de las lutzomyias son transmisores de la B. bacilliformis? ¿Las lutzomyias transmites solamente a la B. bacilliformis, o también a otras bartonellas? ¿Cuál es verdadero mapa vectorial en el Perú? ¿Qué factores influyen en su desplazamiento altitudinal, latitudinal y longitudinal? ¿Las lutzomyias que nunca fueron transmisores, se transforman en transmisores a la falta de la verrucarum y peruensis? ¿Cuáles son y por qué existen diferencias en el comportamiento horario?

¿Es imprescindible la participación del vector para transmitir la B. bacilliformis, se requiere de una participación biológica y no solo vectorial mecánico? ¿Ello explicaría el fracaso de muchos experimentos de transmisión en laboratorio? ¿Si la imprecindibilidad del vector fuera cierta, como se explica el experimento de Carrión? ¿Cómo se explica que se haya transfundido sangre contaminada con B. Bacilliformis viables sin producir enfermedad en los receptores?

¿Los insecticidas logran realmente controlar la existencia de las lutzomyias, o se genera mecanismos de resistencia rápida?

Se ha señalado que la lutzomyia data su existencia del periodo jurásico juntamente con los dinosaurios. ¿Sobrevivirá a la acción del hombre? ¿Cuál es su comportamiento con el calentamiento global, que evidencias existen? ¿Es predecible el incremento de la densidad vectorial?

¿Existen otros vectores transmisores de la B. bacilliformis aparte de las lutzomyias?

10/19/2009

ENFERMEDAD DE CARRIÓN EN EL PERÚ: UNA AGENDA PENDIENTE - p 1

Hace 69 años Raúl Rebagliati, en la última página de su libro “Verruga Peruana (Enfermedad de Carrión)” escribió: “Ojala no esté lejano el día en que la VERRUGA y FIEBRE DE LA OROYA sólo tengan importancia legendaria”.

No obstante, la irrupción de brotes epidémicos cíclicos con un impacto de morbilidad y mortalidad considerables, nos hacen ver que aún hay mucho por hacer para controlar efectivamente esta enfermedad.

Durante las dos últimas décadas se han tenido importantes estudios y experiencias que están permitiendo conocer y comprender mejor la dinámica de esta enfermedad. Sin embargo, también se han generado numerosas interrogantes en torno a los diversos aspectos de la enfermedad, que en cierta forma aún nos hace ver que sus entrañas aún siguen siendo desconocidas.
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EPIDEMIOLOGIA

A mediados del siglo XX, se reportaron casos en ocho departamentos del país; en la última década se registran casos en 18. Durante siglos, hasta la presente década, los casos se presentan en una altitud máxima de 3,300 msnm y mínima de 450 msnm. A la fecha se tiene casos autóctonos por encima de 3,500 y por debajo 200 msnm. El vector (L. peruensis, se ha encontrado por encima de los 3,600 msnm). Asimismo, se ha observado una dinámica de focalización de casos, determinándose aproximadamente el 80 % de casos en el 20 % de casas. Se ha identificado casos en costa sierra y selva, en el norte centro y sur del país. Se han reportado áreas de prevalencia de sólo una de las formas clínicas (aguda o crónica eruptiva) y ausencia de la otra.

¿Realmente son nuevos espacios geográficos, o siempre estuvo la enfermedad allí, y se trata de fenómenos de reemergencia?
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La curva epidémica de los casos registrados, muestra una tendencia cíclica casi quinquenal con 2 a 3 años de duración siendo la última entre el 2002 al 2005 con el mayor número de casos del último siglo. Los picos de incidencia se encuentran entre los meses de marzo a mayo, sin embargo, en Cajamarca se ha observado la particularidad de tener brotes durante todo el año.

¿Qué factores determinan el carácter cíclico en algunas regiones y en otras no? ¿Seguirá repitiéndose los ciclos independientemente de las intervenciones de control?

La enfermedad de Carrión es de los más pobres del país. El 90 % de casos se presentan en distritos de los estratos pobres y de extrema pobreza. Es principalmente rural o periurbana. Los únicos factores de riesgo identificados son la edad menor de 10 años y ser colateral de caso (de 10 miembros de una familia, cuando menos 3 enferman). Por lo general, los brotes epidémicos debutan con fallecidos, por diagnóstico o tratamiento tardíos. La letalidad es variable, asociado a diversos factores propios del paciente o de la misma enfermedad. Se conoce parcialmente los costos de tratamiento de cada caso en un área endémica, pero no lo suficiente en todas las regiones afectadas.


¿Cuál es el impacto económico, social, político de la enfermedad de Carrión, según familia, comunidad y país?


El único reservorio identificado en forma sistemática en las zonas endémicas, es el ser humano. Ancash y Cajamarca son las regiones que nunca dejaron de reportar casos. No obstante, se han identificado brotes en zonas donde aparentemente no existía el reservorio humano, a pesar de considerarse la posibilidad de migración de las personas. Igualmente se ha observado casos que aparentemente son portadores de la enfermedad por mas de 18 meses, a pesar del tratamiento antimicrobiano.

¿Es realmente solo el humano el reservorio de esta enfermedad? ¿Por qué hay persistencia de casos en algunas regiones y en otras no? ¿Existe portadores crónicos a largo plazo?


La dinámica de transmisión observada documentadamente a la fecha implica la existencia de cuatro elementos: el agente (B. baciliformis), la actividad del vector (Lutzomyia), una persona susceptible, y un entorno ambiental específico.

Aunque se han reportado casos en algunos lugares en donde aparentemente no existiría el vector, no existiría reservorio conocido, en ambientes extremadamente fríos como calidos. Se ha demostrado casos de transfusión de paquetes de sangre infectada con B. baciliformis, sin generar enfermedad en los receptores.

¿Realmente puede lograrse la trasmisión en ausencia de alguno de elementos? Se ha ensayado varias veces a lo largo del siglo, experiencias de transmisión obviando algunos de estos. ¿Por qué no tuvieron éxito?


EL AGENTE

El agente bacteriano de la Enfermedad de Carrión es la Bartonella bacilliformis. Se han identificado sus factores de virulencia y diferentes cepas, pero no se han convalidado con las características clínicas. La sensibilidad y resistencia antibiótica es variada, aunque no hay estudios sistemáticos de ello. Se desconoce antígenos específicos para la elaboración de vacunas.

Caso clínico procedente de zona endémica, con cuadro clínico compatible con la enfermedad de Carrión, producido por otro agente diferente (Bartonella rochalimae sp). Se han identificado otras bartonellas en zonas endémicas en reservorios no humanos. En el Perú se han reportado casos de bartonelosis otras bartonellas no B. bacilliformis.

¿La diferencia de cuadros clínicos, evolución, letalidad, etc., depende de las determinantes de virulencia, del tipo de cepa, de sus mecanismos de resistencia? ¿Qué tipo de respuesta inmunológica genera la B. bacilliformis y las otras bartonellas? ¿Existe coinfección de bartonellas?, ¿Qué antígenos pueden ser útiles para posibles vacunas? ¿Existe realmente resistencia de la B. bacilliformis a los antimicrobianos? ¿Otras bartonellas producen la enfermedad de Carrión, es ésta enfermedad un complejo de enfermedades?
CONTINUA .... p 2

10/10/2009

CARRIÓN: INVESTIGADOR ÉTICO

Daniel A. Carrión, se comportó como un investigador científico y ético. Realizó su experiencia bajo principios morales y procedimientos aceptados en su momento, preguntándose lo correcto y lo incorrecto en el análisis y comprobación de hechos y supuestos sobre la relación entre la presencia de una enfermedad hasta entonces poco conocida, pero que afectaba enormemente a la vida cotidiana de una población,

En este propósito, Carrión no sólo siguió normas objetivas que prevalecían en la investigación de entonces, sino también reflejó sus ser interno, su dimensión subjetiva, virtuosa en sus actitudes y disposiciones del buen aspirante a médico profesional; comprometiéndose con los nobles objetivos de la medicina, especialmente con la dedicación a ayudar al que sufre, tratando de establecer una relación real de empatía con las personas afectadas por la enfermedad que a la postre llevaría su nombre.

Debe tenerse presente que la relevancia y aplicación de valores, principios y reglas aplicadas por Carrión, puede diferir con enfoques actuales, debido al contexto cultural, económico, social y de trabajo concreto en que ellos se formularon, sin que estas diferencias impliquen negar su carácter universal.

En este sentido, el carácter ético de la experiencia de Carrión, fue reconocido inmediatamente al fallecimiento de éste. Durante el sepelio de Carrión, realizado el 07 de octubre de 1885, al pie de su tumba (Cementerio General de Lima, Cuartel Santa Ana, nicho N 185 – C), el Dr. Mariano Macedo, identifica aspectos éticos en la hazaña de Carrión, manifestando en su alocución:

Señores:

No hay palabras que puedan expresar la abnegación heroica de Carrión, ni el dolor profundo del cuerpo médico, por la pérdida del obrero más intrépido de la ciencia. Carrión en su empeño de hacer un estudio completo de la verruga, quiso inocularse, observar en su propia persona los fenómenos de esta enfermedad, la muerte ha sido el resultado de su elevado propósito. Sólo las almas dotadas de un amor delirante por la ciencia y de una profunda filosofía para despreciar la vida, cuando se trata del bien y de los grandes intereses de la humanidad, son capaces de realizar estos portentosos hechos. Carrión había reunido estas dos cualidades y con el sacrificio de su vida, deja resuelta la unidad etiológica de la verruga y de la fiebre de la Oroya.

Señores: El nombre de Carrión pasa á la historia y con iguales títulos que los venerables nombres de Jenner, Pasteur, Ferran y Freyre, se repetirá de siglo en siglo con la gratitud entera de los hombres de corazón.

Carrión cumplió sobradamente con los principios éticos rectores de la investigación en medicina. El respeto a las personas, cuya expresión se encuentra en la noción de autonomía individual y en la protección especial de los sujetos más indefensos o vulnerables. Carrión eligió exponerse a si mismo, antes que experimentar en otras personas; defendió su capacidad para decidir sobre lo que puede hacerse con su cuerpo y sus atributos sociales o intelectuales.

Siempre pensando en los demás, asumiendo el dictum hipocrático "Primero no dañar”, prefirió evitar o prevenir daños a otros participantes, experimentando con su propio organismo a fin de producir nuevos conocimientos sobre la enfermedad que investigaba.

Carrión, desde el punto de vista ético se adelantó a su época. En el periodo que se desenvolvió, hasta 1900, se defendía que todo acto médico realizado en seres humanos debía tener siempre carácter o intención terapéutica y, por tanto, beneficente; sólo por accidente adquiría un carácter investigativo.

Recién a partir de inicios del siglo XX, a diferencia del anterior, en este período se sostuvo que sólo lo experimental puede justificarse como clínico, es decir, como diagnóstico. El beneficio debía basarse en pruebas reales aportadas por la investigación clínica. Esto permitió el paso de una medicina basada en la intención a una basada en la evidencia. Precisamente en la búsqueda de evidencias de la unicidad de la fiebre de la Oroya con la verruga peruana, Carrión desarrolla su experiencia, demostrando que se trataba de fases de una misma enfermedad.

El Dr. Alberto Perales, en su discurso de incorporación a la Academia Peruana de medicina, sobre la “Evaluación ética de la auto experimentación de Daniel A. Carrión y su perfil de personalidad” perfila el carácter ético de la experiencia de nuestro héroe nacional. Leerlo en:

http://www.acadnacmedicina.org.pe/publicaciones/anal_2000/IX_EVALUACIONETICADELAAUTOEXPERIMENTACION.pdf

BIBLIOGRAFIA

  • Fernando Lolas, Alvaro Quezada, Eduardo Rodríguez. Investigación en salud, dimensión ética. CIEB, Universidad de Chile. Primera edición. Marzo de 2006.

  • Drane James F. La ética como carácter y la investigación médica. Acta bioeth. [revista en la Internet]. 2004 [citado 2009 Oct 10] ; 10(1): 17-25. Disponible en:

http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1726-569X2004000100003&lng

=es. doi: 10.4067/S1726-569X2004000100003.

  • Lolas S, Fernando. Aspectos éticos de la investigación biomédica: Conceptos frecuentes en las normas escritas. Rev. Méd. Chile. 2001. 129(6): 680-684.